表观遗传，一场环境对基因的逆袭

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10余年前，华盛顿大学的生物学教授Michael Skinner的团队做过一系列有意思的实验。

2005年，他们将怀孕的女大鼠（F0）暴露于一种农业中常用的杀真菌剂，乙烯菌核利。接着在无杀菌剂的环境中将她们的后代拉扯大，一直养了4代，也就是养到了她们的玄孙（F4）。结果几乎所有玄孙子的精子数量、繁殖能力都有下降，并且出现了年龄相关的不育症。

在所有玄孙子玄孙女中，都还有其他各种病变，例如睾丸、卵巢、肾、前列腺、乳腺和脑的异常。他们检测到，玄孙子们的精子中的表观遗传学变化包括DNA的甲基化和ncRNA表达异常，但与DNA序列的突变无关。

到了2007年，他们又让一群正常的女大鼠来跟两群男大鼠相亲（选择啪啪啪对象），其中一群男大鼠（F3）就是曾祖母（F0）被杀菌剂祸害过的，另一群则是上至曾祖母都一直在安全环境中生活的。女大鼠们几乎无一例外地选择了健康的男大鼠。也就是说，那群可怜的曾孙们繁殖能力下降的表现，不仅在分子层面被人类检测到，而且在同类面前直接失去了性吸引力！

也就是说，在这个小小的生物演化模型中，这批单身鼠们从曾祖母那里继承到了不良的遗传信息，但很难把它们进一步传播到更广阔的种群里，这就是很直观的物竞天择。

由进化论到表观遗传学的演变

Skinner团队做上述大鼠实验的时候，表观遗传学还没那么流行，甚至没被大多数学者接受。上百年来，人们认为决定你我命运的终极分子，就是基因。（现代生物学的大多数理论都是由达尔文的进化论发展而来的，物竞天择，适者生存。当环境发生变化时，生物会演化出最有利于个体生存的特征，这个过程就是“适应”，演化不出来就只好去死了。）

1850年，当达尔文描述这种自然选择现象的时候，其中的分子机制还不为人知。又经过了漫长的一个世纪，遗传学和分子生物学的崛起宣告了一个新纪元的开启，即生物演化的新达尔文理论（neo-Darwinian theory）：DNA序列随机发生突变，携带着能适应环境的特异性序列的个体或物种才能繁殖、存活，甚至称霸一方，直到沧海又变成桑田，物竞天择的演化引擎又会再次启动。

然而这样解释还是有些不足：生物确实演化出了能适应环境的特征（即表型），但相对于这些新表型涌现的速率，DNA发生的随机突变率还是太低了，两者匹配不起来。为此，科学家们提出了种种学说，就举两个例子，比如遗传漂变，小群体中由于某些等位基因没能传递给后代，会出现两代之间的等位基因频率不一样；又比如异位显性，当两个影响同一性状的非等位基因狭路相逢，只有上位基因得以表现出来。

然而尽管有如此种种的学说试图阐释这些现象，当遇到复杂生物如人类时，它们还是显得过于苍白。演化生物学家Jonathan B L Bard曾引用英国大诗人艾略特的句子感叹道：“表现型和基因型之间，总有一道阴影。”（啊咧~原句是Between the idea and the reality, between the motion and the act falls the Shadow.）

达尔文理论的问题走出了演化生物学，蔓向生物医学的其他领域。如果遗传的基因决定了我们的性状，那为什么有着同一套遗传物质的同卵双生子会发生不同的疾病？在同一种疾病中，为什么只有极低比例（<1%）的患者携带有共同的基因突变？如果突变率是稳定的，那为什么有些疾病的发病率在近几十年内猛增了10来倍？又为什么，这么多环境污染都影响了疾病的发生，却没有影响基因序列？在演化生物学和生物医学的观察中，性状的多样性比基因变异要丰富得多，这又是为什么呢？

这些问题的答案，可在达尔文的进化论发表之前50年，另一位叫拉马克（Jean-Baptiste Lamarck）的生物学家的说法中窥见一些踪影。拉马克的说法已经被科学界抛弃许久了。其中有一点是说，环境可以直接影响性状，而这些性状的改变还可以遗传下来。这种言论在当时被视为渎神的宗教异端，200年后的现代，达尔文理论根深蒂固，它又沦为正统科学和大众的笑柄。

Jean-Baptiste Lamarck

在双方粉丝的口水战中，曾经还闹出了个充满讥讽意味的段子：

“按您的理论，将一群牛一直割掉它们及其后代的一只耳朵，久而久之我们就能培养出只有一只耳朵的牛？”

“是的。”

“那您说为什么每个女孩生下来都是处女？”

——这个段子的漏洞在于，“破处”的概念只有文化意义而没啥生物学意义。至于一直割下牛的一只耳朵是否真能培育出单耳牛这样的神奇动物，应该要用很残忍又很昂贵的实验才能见分晓。但文章开头的那个大鼠实验中，环境造成的表型异常突破了DNA序列的限制，传递了三代，又何尝不是一种迹象？

所以，如果自然选择并不仅是在基因序列层面起作用，那到底还有来自哪些分子的神秘力量在其中搅局？

上世纪中期，爱丁堡大学的发育生物学家Conrad Waddington做了一个类似的实验，将果蝇在胚胎发育期暴露于外源化学刺激或温度改变，会发育出不同的翼型，并且遗传了下去。Waddington创造了一个词来描述这种变化，即表观遗传学（Epigenetics）。当时Waddington就意识到自己的研究会对生物演化理论产生什么样的影响：它对拉马克的说法是支持的，似乎环境真的可以直接影响性状。

尽管Waddington描述了表观遗传学的基本特性，但说到分子层面，却并没有比拉马克或达尔文强多少。随着后来分子生物学揭示了越来越多的生命奥秘，Waddington（和拉马克）的理论也就越来越显示出正确性。确实，各种各样的环境因素不一定能直接影响DNA的序列，但确实可以通过表观遗传学机制影响了DNA的功能——基因表达的上调或下调，或影响细胞内蛋白质的表达方式。

现在我们有了“表观遗传学（Epigenetics）”的较为准确的定义：它是一门研究不完全由DNA序列编码的遗传效应的学科。词头“Epi-”在希腊语中就是“在……之外”的意思。许多分子都能极大地影响基因的活性，调控基因表达水平，或改变基因产物的表达方式，而不改变基因中碱基的顺序。

其中最常见的一个生化过程叫甲基化，这是一类特殊的化学现象，当转录因子、基因的启动子区、协助包裹染色体的组蛋白上发生了甲基化，转录因子与基因的结合过程就会受到影响，从而调节基因的表达水平。环境因素，例如温度变化、情绪应激反应等都对DNA甲基化有影响，而这些改变都有可能永久地编入遗传信息中。类似的还有组蛋白修饰、RNA甲基化等等。

正因为表观遗传学效应对生物演化、适应环境有着重要的作用，它造成的适应性状改变势必应该被遗传下来。另一方面，一些环境造成的伤害也是遗毒甚远，哪怕当初的环境改变并没有持续，就像曾祖母受过的伤，曾孙子还要承担——不过放大到生物演化的角度也没什么可悲伤的，因为那群投胎不慎的曾孙子不是注孤生了么，那些不良性状并没有什么机会传播出去，除非妹子瞎~（呃，在个体层面这的确是挺悲伤的）

许多实验室在不同的物种身上都有了类似的发现，包括植物、昆早、鱼类、鸟类、噬齿类、猪和人类等。比如英国南安普顿大学的Graham Burdge和他的团队报告称，大鼠营养过剩引起的代谢异常，也可以通过表观遗传的形式传递三代以上。还有德克萨斯大学奥斯汀分校的Sibum Sung和他团队发现，温度改变和干旱在植物中也可引生长和花期性状的表观遗传学变化，代代相传。凡此种种，都在一定程度上支持了拉马克的学说。

这是一种高度保守的遗传现象。表现型性状变异和疾病的遗传效应在多数物种中都能跨越10代，在植物的研究中最远能跨越上百代。在蠕虫中，营养物质的变化引起的性状改变可以传播50代。哺乳动物有更长的世代周期，毒性物质引起的性状异常也观察到了10代的传播跨度。在大多数研究中，这些遗传下来的变异性状都没有衰减，而是一直驻守在那里，即使是当年Waddington的那批果蝇，它们发生变异的性状在实验中只记录到16代，实际上至今还在表达。

表观遗传完成对基因的逆袭

在达尔文的观念里，对环境的适应性能决定了哪些个体、哪些物种能够在无情的自然选择中胜出。但在表观遗传学的概念里，环境的作用更为直接，包括温度、光照、营养物质组分的改变、来自植物的毒素和全球大环境的改变等等，似乎能“凌驾”于基因之上，直接影响表型和健康。

如果真是这样，那基因作为“正宫”遗传物质，威信何在？历来人们都认为，环境影响性状或疾病，是直接作用于基因的结果，也只有基因才能决定什么性状能被表达出来。而现在你说表观遗传要横插一脚，似乎有点难以接受，就连发现DNA结构的沃森，以及人类基因组测序的大神Francis Collins，都曾经质疑表观遗传学概念。

然而峰回路转，Skinner的团队又在Epigenetics上发表了另一项研究，观察表观遗传学作用对基因组不稳定性的影响。他们仍然让怀孕雌鼠（F0）暴露于乙烯菌核利，观察后代中的拷贝数变异（CNV）。在第1代（F1）中几乎未发现CNV，而到了第三代（F3），则在精子中找到了可观的CNV。所以，表观遗传学的改变，最终还是可能会镌刻到基因里的，并没有完全地逍遥法外。也许它只是为了适应环境迫不及待提前做出应变的一种机制。