癌症是一种复杂疾病，与多个基因的突变相关，包括表观遗传变异、染色体易位、基因缺失和拷贝数变异。非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA) 是一种具有基因组的编码域但大部分都没有翻译成蛋白质的新兴转录本，在各种细胞的生理功能中，ncRNAs扮演关键角色，特别是长非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)，在染色质动力学、基因表达、细胞生长和分化调节中，lncRNA起着关键作用。
肿瘤样本的全基因组关联研究已经确定了，大量lncRNAs与多种癌症有关，lncRNA表达量的改变及其突变促进肿瘤发生和转移，lncRNAs可能表现出肿瘤抑制和促进(致癌)的功能。由于它们的组织特异性表达特点,lncRNAs可以被作为新型生物标志物和治疗癌症的目标。
今天我们给大家带来非编码RNA系列专题的第二篇介绍：lncRNA生物标记。
本篇主要内容为大家介绍在癌症中可作为生物标记的lncRNA：
1. lncRNA的研究技术；
2. lncRNA的作用机制；
3. 目前报道研究的lncRNA；
lncRNA的研究技术
新lncRNA的鉴定：RNA-seq（转录本亚型和单核苷酸多态性的检测）、DP-Seq、Quartz-Seq
生物信息学分析：NONCODE数据库、lncRNAdb数据库、ncFANs数据库
亚细胞定位：荧光原位杂交（Fluourescence in situ hybridization，FISH）
功能获得与缺失：基因过表达与沉默技术（siRNA）、病毒转染、基因编辑技术（CRISPR/CAS9&NgAgo）
分子杂交：RIP和CLIP（用于RNA-蛋白互作）、CHIP（用于RNA-DNA研究）、RAP（用于RNA-RNA研究）
图1. lncRNA的研究技术[1]
lncRNA的作用机制
1. 染色质与DNA：重塑染色质形成复合物、DNA绑定、促进染色质成环；
2. mRNA：作用于RNA的加工过程、影响mRNA稳定性；
3. 蛋白质：直接调控蛋白质功能；
图2. lncRNA的作用机制[2]
目前报道研究的lncRNA
LncRNAs在癌症诊断和治疗是新兴的明星。大量的lncRNA被发现，他们在各种癌症中的表达模式，肿瘤特异性，及其在循环体液（血液和尿液）的稳定性，为癌症的诊断和治疗发展奠定了基础，可用于患者的预后。
图3. lncRNA与各类肿瘤的联系[3]
某些lncRNA已经作为临床试验的生物标志物。例如：
lncRNA PCA3，其在前列腺癌的高表达和特异性，可在对应的前列腺癌的尿液判断严重程度，它也可以检测出尿液PCA3血清前列腺癌生物标志物PSA（前列腺特异性抗原）的优势，作为前列腺癌的无创性诊断；乳腺癌中的zfas1、hif1a-as2被认为是乳腺癌的生物标志物。同样，MALAT1、UCA1、ANRIL和NEAT1可以用来预测早期以及转移性肺癌；t-ucr启动子CpG岛甲基化也参与大肠癌的诊断；lncRNA H19、HULC、Heih、linc00152 MVIH高度上调，在肝细胞癌（HCC）是有价值的肝癌生物标志物，另外HOTAIR的表达可以预测肝癌的复发；UCA1、H19、和HOTAIR表达可作为生物标志物检测膀胱癌。
表1. 可用于癌症检测的生物标记[3]
新的lncRNAs仍然被不断地发现。因此， lncRNAs对癌症新的诊断和治疗方法被极度期望研发。但是，在这个过程中仍然存在许多挑战。首先，在各种癌症的上升或下调lncRNAs数量众多，需要确定特定类型/亚型癌相关重要的lncRNAs。第二，lncRNA领域处于萌芽阶段，大多数lncRNAs的结构和功能信息仍然未知，开发诊断和治疗就像“在黑暗中拍摄”。
因此，对lncRNAs作为生物标记物和治疗的研究不仅应该着眼于它们的鉴定和功能分析，更应该优化表征变化和大量病人的统计学分析，测试和验证合适的动物模型及临床试验。
参考文献：
[1] Wu T, Du Y. LncRNAs: From Basic Research to Medical Application[J]. International Journal of Biological Sciences, 2017, 13(3):295-307.
[2] Delás M J, Hannon G J. lncRNAs in development and disease: from functions to mechanisms[J]. Open Biology, 2017, 7(7):170121.
[3] Bhan A, Soleimani M, Mandal S S. Long Noncoding RNA and Cancer: A New Paradigm.[J]. Cancer Research, 2017, 77(15):3965.
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