中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的网状Meta分析

子宫肌瘤（uterine fibroid）存在于75%的妇女中，并可导致严重的并发症，同时也是子宫切除术的主要原因，虽然其在组织学和生物学上是良性的，但具有恶性发展的能力[1]，因此，子宫肌瘤的治疗就显得格外重要。目前治疗子宫肌瘤主要采取两种方法：一是药物治疗，二是手术治疗（包括传统手术治疗、子宫动脉栓塞术和高强度聚焦超声）[2]。药物治疗中中医药治疗占据着一定的地位，市场上现有宫瘤宁胶囊、宫瘤消胶囊、宫瘤清胶囊、桂枝茯苓丸（胶囊）、血府逐瘀胶囊（口服液）、丹鳖胶囊和小金丸（胶囊）等中成药，子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤，化学药多采用米非司酮治疗。目前，中西医结合的药物疗法较为常见，但因种类繁多，哪种更安全、有效尚未清楚，故本研究运用网状Meta分析对中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效和安全性进行评估。

1 材料和方法

本研究已在PROSPERO网站注册，注册号：CRD42022348898。

1.1 纳入标准

1.1.1研究类型语言类型为中文或者英文的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象年龄20～55岁，临床诊断为子宫肌瘤的患者，诊断标准参照2017年《子宫肌瘤诊治的中国专家共识》[3]，依据症状、体征联合影像学方法进行确诊，影像学方法包括超声检测或核磁共振成像检查。

1.1.3干预措施对照组的干预措施为单独服用米非司酮，试验组为米非司酮联合中成药，中成药及米非司酮具体服药方法及服药周期不限。

1.1.4结局指标①临床总有效率；②子宫肌瘤体积；③子宫体积；④卵泡刺激素水平；⑤促黄体生成素水平；⑥雌二醇水平；⑦孕酮水平；⑧用药期间的不良反应。

1.2 排除标准

①文献类型为综述、Meta分析、论著、会议；②干预措施为非药物或者试验组中包含3种干预措施；③动物实验，研究原始数据无法提取或重复发表的文献；④研究未经医学伦理委员会审批；⑤结局指标不包括“1.1.4”中的3项。

1.3 文献检索策略

计算机检索Scopus、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）和中国知网（CNKI）数据库，搜索中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的所有RCTs，检索期限为各数据库建库至2022年3月。检索词采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括子宫肌瘤、米非司酮、胶囊、丸、散和口服液；英文检索词包括leiomyomas、fibroid uterus、uterine fibroma、uterine fibroid、leiomyoma、uterine、mifepristone、mifegyne、mifégyne、mifeprex、ZK-98296、R-38486、RU-486、RU-38486、traditional Chinese medicine、Chinese herbal drugs等。

1.4 文献筛选与数据提取

2名研究员分别根据纳入和排除标准筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，通过第3方协商解决。文献筛选时先去重，后逐步通过筛选题目、摘要，最后通读全文获取文献。数据提取的主要内容包括①研究的基本信息：第一作者、发表年份；②研究的基本内容：样本量（分为试验组和对照组）、患者的基线数据、干预措施的实施方案；③研究的结局指标、测量方式和数据。

1.5 纳入文献的偏倚风险评价

由2名研究员分别按照Cochrane评价手册中的偏倚风险评估工具对筛选所获的RCTs进行偏倚风险评价，并交叉核对，分歧之处通过第3方协商处理。

1.6 统计分析

通过ADDIS 1.16.8软件对筛选所得RCTs进行网状Meta分析，并绘制网络关系图和结果等级排序图。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR），连续型变量采用均数差（mean difference，MD），区间估计均采用95%置信区间（confidence interval，CI）。应用节点分析模型（node-split model，NM）进行非一致性检验，若差异无统计学意义（P＞0.05），则采用一致性模型（consistency model，CM）进行网状Meta分析；若差异无统计学意义（P＜0.05），则采用非一致性模型（inconsistency model，IM）进行分析，并分析其原因。用潜在标尺缩减参数（potential scale reduced factor，PSRF）反映收敛性，当其接近或等于1说明收敛性良好，一致性模型结论可信度高[4]。结果等级排序图用来预测各干预措施疗效的优劣。

2 结果

2.1 文献检索

使用EndNote X9软件对文献进行管理。根据文献检索策略初步筛选文献2816篇，剔除重复后获得文献1012篇，随后阅读题目和摘要后获得文献445篇，最后阅读全文后共纳入定性和定量文献43篇，文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征

本研究纳入43项研究[5-47]，共计4354例患者，其中试验组2182例，对照组2172例。干预措施包括宫瘤宁胶囊＋米非司酮、宫瘤消胶囊＋米非司酮、宫瘤清胶囊＋米非司酮、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮、血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮、丹鳖胶囊＋米非司酮、小金丸（胶囊）＋米非司酮和单用米非司酮。具体见表1。

2.3 纳入文献质量评价

本研究纳入的文献中，说明具体随机方法的文献共有24篇，其中使用随机数字表法的文献共22篇[5,9-12,15,19,20,22,23,25,26,28,30-32,41-43,45-47]，评为低风险；1篇[34]使用抽签法；1篇[35]根据入院顺序进行分组，评为“高风险”。19篇[6-8,13,14,16-18,21,24,27,29,33,36-40,44]文献只将分组方式描述为随机，并未详细说明具体方式，评为“不清楚”。纳入文献均未说明分配隐藏和盲法，评为“不清楚”。不完整数据结局方面均为“低风险”。选择性报告方面，由于纳入的文献具体方案无法获取，因此偏倚风险无法评估。其他偏倚均“不清楚”，见图2。

2.4 网络关系

网络关系见图3。纳入研究均为双臂试验，对结局指标分别进行一致性分析，除临床总有效率的PSFR为1.01，其余均等于1，提示收敛性良好，可用一致性模型进行分析。网络关系图中的连线代表二者之间存在直接比较，直线上的数字代表直接比较的RCTs数量。由图3可看出本研究不存在闭环网络，故不进行不一致性检验。

2.5 网状Meta分析

2.5.1临床总有效率共有41篇[5-19,21-33,35-47]文献 报道了临床总有效率，以OR为效应量，丹鳖胶囊＋米非司酮[OR＝4.20，95%CI (2.20，8.64)]、宫瘤宁胶囊＋米非司酮[OR＝4.83，95%CI (1.99，13.62)]、宫瘤清胶囊＋米非司酮[OR＝4.70，95%CI (2.68，8.56)]、宫瘤消胶囊＋米非司酮[OR＝4.96，95%CI (2.88，9.10)]、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[OR＝3.78，95%CI (2.86，4.97)]、血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮[OR＝6.14，95%CI (1.90，33.46)]、小金丸（胶囊）＋米非司酮[OR＝2.24，95%CI (1.01，5.07)] 的临床总有效率均高于单用米非司酮，差异具有统计学意义（P＜0.05），其余两两比较差异均无统计学意义，见表2。

临床总有效率结果等级排序如图4所示，共包含8种干预措施，以Rank1数值越大越好，依次为血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.43）＞宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.22）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.15）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.10）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.08）＞小金丸（胶囊）＋米非司酮 （0.01）＞桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

2.5.2子宫肌瘤体积共有40篇[5-19,21-30,32-34,36-47]文献报道了子宫肌瘤体积，以MD为效应量，宫瘤消胶囊＋米非司酮[MD＝−9.22，95%CI (−14.27，−4.25)]、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[MD＝−7.95，95%CI (−10.76，−5.27)]、血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮[MD＝−16.40，95%CI (−24.96，−7.45)]、小金丸（胶囊）＋米非司酮[MD＝−15.21，95%CI (−25.30，−5.18)] 的子宫肌瘤体积均小于单用米非司酮，差异具有统计学意义（P＜0.05）；丹鳖胶囊＋米非司酮[MD＝12.36，95%CI (1.63，22.81)]、宫瘤清胶囊＋米非司酮[MD＝10.90，95%CI (0.27，21.26)] 的子宫肌瘤体积均大于血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮，差异具有统计学意义（P＜0.05）；其余两两比较差异无统计学意义。见表2。

子宫肌瘤体积结果等级排序如图4所示，共包含8种干预措施，以Rank 8数值越大越好，依次为血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.55）＞小金丸（胶囊）＋米非司酮（0.41）＞宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.02）＝宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.02）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.00）＝桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.00）＝丹鳖胶囊＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

2.5.3子宫体积25 篇[5,7-8,11-13,15-16,22-24,26-28,32-34,36-37,39,42,44-47]文献报道了子宫体积，以MD为效应量，桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[MD＝−30.20，95%CI (−41.96，−18.02)] 的子宫体积小于单用米非司酮，差异具有统计学意义 （P＜0.05）。其余两两比较差异无统计学意义，见表2。

子宫体积结果等级排序图如图4所示，共包含8种 干预措施，以Rank 8数值越大越好，依次为桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.42）＞小金丸（胶囊）＋米非司酮（0.26）＞血府逐瘀胶囊（口服液） ＋米非司酮（0.13）＞宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.07）＝宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.07）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.04）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.01）＞米非司酮（0.00）。

2.5.4卵泡刺激素水平17 篇[6-7,10,12,18,20,22,31,35,37,39-42,44-46]文献报道了卵泡刺激素水平，以MD为效应量，各试验组的卵泡刺激素水平均小于单用米非司酮，但差异无统计学意义。两两之间比较，差异也无统计学意义。见表2。

卵泡刺激素水平结果等级排序如图4所示，共包含7种干预措施，以Rank 7数值越大越好，依次为丹鳖胶囊＋米非司酮（0.66）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.17）＞宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.07）＞宫 瘤清胶囊＋米非司酮（0.05）＝桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.05）＞血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.01）＞米非司酮（0.00）。

2.5.5促黄体生成素水平15 篇[6-7,10,12,20,31,35,37,39-42,44-46]文献报道了促黄体生成素水平，以MD为效应量，各试验组的促黄体生成素水平均小于单用米非司酮，但差异无统计学意义。两两之间比较，差异也无统计学意义。见表2。

促黄体生成素水平结果等级排序如图4所示，共包含7种干预措施，以Rank 7数值越大越好，依次为宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.37）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.27）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.16）＞血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.14）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.04）＞桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.02）＞米非司酮（0.00）。

2.5.6雌二醇水平18 篇[6-7,10,12,18,20,22,31,34-35,37,39-42,44-46]文献报道了雌二醇水平，以MD为效应量，各试验组的雌二醇水平均低于单用米非司酮，但仅有丹鳖胶囊＋米非司酮[MD＝−49.75，95%CI (−71.23，−26.56)]、宫瘤宁胶囊＋米非司酮[MD＝−41.09，95%CI (−60.20，−21.47)]、血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮[MD＝−62.41，95%CI (−82.28，−41.23)] 与单用米非司酮相比差异有统计学意义（P＜0.05）。丹鳖胶囊＋米非司酮与宫瘤清胶囊＋米非司酮[MD＝−30.70，95%CI (−59.26，−1.05)]、宫瘤消胶囊＋米非司酮[MD＝−35.84，95%CI (−63.56，−5.86)]、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[MD＝−43.71, 95%CI (−67.23, −18.78)] 相比，雌二醇水平更低且具有统计学意义（P＜0.05）；宫瘤清胶囊＋米非司酮[MD＝43.88，95%CI (15.49，70.75)]、宫瘤消胶囊＋米非司酮[MD＝48.53，95%CI (19.81，76.27)]、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[MD＝56.62，95%CI (32.69，78.83)] 与血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮相比，雌二醇水平更高且具有统计学意义（P＜0.05）。其余两两比较差异无统计学意义。见表2。

雌二醇水平结果等级排序如图4所示，共包含7种干预措施，以Rank 7数值越大越好，依次为血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.77）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.18）＞宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.05）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.00）=宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.00）＝桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

2.5.7孕酮水平14 篇[6,10,12,18,20,22,34,37,39-41,44-46]文献报道了孕酮水平，以MD为效应量，各试验组的孕酮水平均低于单用米非司酮，但差异无统计学意义。两两之间比较，差异也无统计学意义。见表2。

孕酮水平结果等级排序如图4所示，共包含7种干预措施，以Rank 7数值越大越好，依次为宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.69）＞血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.26）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.03）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.02）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.01）＝桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.01）＞米非司酮（0.00）。

2.5.8不良反应27 篇[6-9,11-15,17,19,21,25,27-30,32,33,35,38,41-45,47]文献报道了用药期间的不良反应，以OR为效应量，各试验组的不良反应均小于单用米非司酮，但仅有宫瘤清胶囊＋米非司酮[OR＝0.11，95%CI (0.01，0.58)]、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[OR＝0.53，95%CI (0.31，0.89)]、血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮[OR＝0.10，95%CI (0.01，0.92)] 与单用米非司酮相比差异有统计学意义 （P＜0.05），其余均无统计学意义。两两比较均无统计学意义。见表2。

用药期间的不良反应结果等级排序如图4所示，共包含7种干预措施，以Rank 7数值越大越好，依次为血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.51）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.46）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.02）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.01）＝小金丸（胶囊）＋米非司酮（0.01）＞桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

2.6 发表偏倚检验

对结局指标进行发表偏倚检验，见图5。由图5可知，各研究结局指标所纳入文献构成的漏斗图，均存在斜率。这说明研究存在发表偏倚或小样本效应的可能性。

3 讨论

中国古代并未有子宫肌瘤的病名，将其归属于“癥瘕”病范畴。巢元方在《诸病源候论》中写道：“癥瘕者，皆由寒温不调，饮食不化所导致，与脏器相搏结所生也……”。可见，“癥瘕”或由寒热湿邪所致，或由气虚不能行血，或由情志内伤、肝气郁滞所致[48]，因此中医常以活血化瘀、益气活血、疏肝解郁等治则配成的中成药治疗该病。现目前临床中将这些中成药与孕激素拮抗剂米非司酮联合治疗，以期达到更好的疗效。

本研究旨在针对临床中常用的7种中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效和安全性进行网状Meta分析与结果等级排序，结果显示，临床总有效率、子宫肌瘤体积和雌二醇水平方面，血府逐瘀胶囊（口服液）联合米非司酮的疗效最佳，血府逐瘀复方中运用大量的活血化瘀药物，如桃仁、红花、芍药等。芍药有效成分白芍苷、芍药苷具有抑制子宫肌瘤细胞增殖的作用[49]，有研究表明，血府逐瘀汤可使子宫肌瘤大鼠子宫组织肿瘤坏死因子、外周血一氧化氮合酶水平上调，白细胞介素-2水平下调，从而达到治疗的目的[50]。其还可通过降低子宫肌瘤患者雌二醇水平，来缩小子宫肌瘤体积[51]。

而针对子宫体积方面，以桂枝茯苓丸（胶囊）联合米非司酮的疗效最佳，该复方中桃仁和赤芍有抗肿瘤的作用[52]，其组方可改善子宫肌瘤大鼠肌瘤组织炎性细胞浸润程度、平滑肌增生情况、平滑肌细胞内线粒体和粗面内质网异常形态改变，通过改善子宫肌瘤体积而缩小子宫体积[53]。

促黄体生成素、孕酮水平方面以宫瘤宁联合米非司酮的疗效最好，其方中三棱作为破气消癥药，可降低子宫肌瘤大鼠卵泡刺激素和促黄体生成素的含量[54]。动物实验研究表明，三棱可降低子宫肌瘤大鼠血清孕酮水平[55]。卵泡刺激素水平方面，以丹鳖胶囊疗效最好，其方中丹参、三七、当归能改善血液循环状态，三棱、莪术、鳖甲、海藻等具有抗肿瘤的作用，该方通过改善血液和内分泌状态，进一步抑制卵泡刺激素、促黄体生成素、雌二醇的合成和分泌[56]。

本研究用药期间的不良反应多为恶心、呕吐、头晕和潮热等，未见肝肾功能的损害，米非司酮联合中成药较单纯服用米非司酮可降低其不良反应，停药后症状可消失。

综上所述，通过对中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的RCT进行网状Meta分析，旨在为临床的合理用药提供证据，临床可通过患者目前的首要需求给予个性化治疗方案。但本研究所纳入的文献存在发表偏倚，今后仍需更大样本量、更严谨研究方案的RCT来进一步证明，以便于提供更加可靠的循证医学证据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：王 晨，汪 娟，杨凤娜，魏志玲，王 芳．中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的网状Meta分析 [J]. 中草药, 2022, 53(21): 6820-6831 .