【Science/Cell Sys】背靠多组学大数据科学家设计更加“智能”的细胞疗法

导言：寻找既能杀死癌细胞又能使正常组织毫发无损的疗法是肿瘤学研究的“圣杯”。近年来，虽然细胞免疫治疗取得了长足的发展，然而实现对癌细胞的精准靶向仍然具有挑战性。近期，在两篇新的论文中，加州大学旧金山分校和普林斯顿大学的科学家们提出了一些互补的策略，用“智能”细胞疗法来解决这一问题。

在9月23日发表于的《Cell System》的论文中，研究人员利用机器学习算法，分析了癌细胞和正常细胞中数千种蛋白质的庞大数据库。然后，他们对其中数百万种可能的蛋白质组合进行了梳理，建立了一个组合目录，这些组合可以精确定位癌细胞，而不影响正常细胞。

他们在另一篇于11月27日发表在《Science》的论文中，展示了如何将该蛋白质数据库用于设计有效且高度特异性的癌症细胞疗法，从而实现药物活性仅能被癌细胞的蛋白质组合触发，而对正常细胞保持惰性。

在过去的十年中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞已成为治疗癌症的有力方法。然而，虽然科学家已经证明，CAR T细胞在白血病和淋巴瘤等血液癌症中非常有效，有时甚至可以治愈癌症，但到目前为止，该方法在实体瘤（例如乳腺癌、肺癌或肝癌）中效果不佳。这些实体癌中的细胞通常与其他组织中的正常细胞共享抗原，这就造成了CAR T细胞可能通过靶向健康器官而产生脱靶效应的风险。此外，实体瘤也经常产生免疫抑制微环境，限制了CAR T细胞的疗效。

这项新工作通过将前沿的工程化细胞疗法与先进的计算方法相结合，为抗癌疗法的设计增加了一个强大的新维度。

加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授Wendell A. Lim说：“目前，大多数癌症治疗方法，包括细胞疗法，都只能单一地靶向一个靶标或一个过程。但我们希望增加细胞疗法的细微差别和复杂程度。”对于Lim而言，细胞类似于分子计算机，可以感知周围环境，然后整合这些信息来做出决策。他认为，由于实体瘤比血液癌更复杂，因此“必须设计更复杂的疗法”才能与之对抗。

多组学大数据

在发表于《Cell System》的研究中，研究人员利用了公共数据库，检查正常细胞和肿瘤细胞中2300多个基因的表达谱，了解哪些抗原不同于其他，使用机器学习技术来找出可能的命中点，并查看会形成哪些抗原组合。

基于这种基因表达分析，研究人员将布尔逻辑应用于这些抗原组合，以确定它们是否能够显著提高T细胞识别肿瘤的能力，同时不识别正常组织。

为了将这些指令编程到T细胞中，他们使用了一种叫做syNotch的系统，这是一种可定制的分子传感器，可使合成生物学家对细胞的编程进行微调。synNotch是2016年在Lim实验室开发的一种受体，可以进行工程改造以识别多种靶抗原。synNotch的输出响应也可以进行编程，这样一旦识别出抗原，细胞即可执行一系列响应。

该团队使用synNotch对T细胞进行编程，杀死了同时表达CD70和AXL抗原的肾癌细胞。尽管CD70也存在于健康的免疫细胞中，AXL也存在于健康的肺细胞中，但带有工程化syntnotch逻辑门的T细胞只杀死癌细胞，而没有杀死健康细胞。

研究人员说：“最近几年，癌症的大数据分析领域和细胞工程领域都出现了爆炸性增长，但是这些进展尚未汇集在一起。将细胞治疗与机器学习方法相结合的计算能力，使人们能够切实地利用日益丰富的癌症基因组和蛋白质组学数据。”

更“智能”的细胞疗法

在发表于《Science》的研究中，展示了多个syNotch受体通过菊花链（daisy-chained）方式连接，以创建一系列复杂的癌症识别电路。由于synNotch可以“即插即用”方式激活选定基因的表达，因此可以通过不同方式链接这些组件，以创建多种电路，从而可以准确识别癌细胞，同时产生一系列反应。

例如，可以对synNotch受体进行改造，使其在识别抗原A时产生第二个识别B的synNotch，进而诱导识别抗原C的CAR的表达，结果使T细胞需要三种抗原同时存在才会触发杀伤作用。在另一个例子中，如果T细胞遇到一个存在于正常组织中但不存在于癌症中的抗原，则可以对具有NOT功能的synNotch受体进行编程，导致携带该抗原的T细胞死亡，从而使正常细胞免受攻击和可能的毒性影响。

Lim说：“这项工作本质上是一本细胞工程手册，为我们提供了如何构建不同类别的治疗性T细胞的蓝图，这些T细胞可以识别几乎任何可能存在于癌细胞上的组合抗原模式。”

在该研究中，研究人员使用了类似的复杂synNotch配置，可以选择性地杀死带有黑色素瘤和乳腺癌不同组合标记的细胞。而且，当将配备了synNotch的T细胞注射到带有两种具有不同抗原组合的相似肿瘤的小鼠体内时，这些T细胞可以有效且精确地定位目标肿瘤，并可靠地执行研究人员设计的细胞程序。

研究人员表示：“我们不仅在寻找靶标，而且还试图使用所有数据。我们需要梳理所有可用的癌症数据，以找到明确的癌症组合特征。如果我们能够做到这一点，那么就可以利用这些更‘智能’的细胞，真正利用生物学的计算复杂性，并对抗癌疗法产生真正的影响。”

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-11-big-powers-smart-cell-therapies.html

【2】https://science.sciencemag.org/content/370/6520/1099

【3】https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(20)30328-8

本文来自转化医学网，作者Cathy。