撰写：生信小师妹 来源：小张聊科研平台的“ i生信”公众号，微信公众号搜索“ i生信”即可关注/扫描关注见文末
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自从1993年发现第一个miRNA以来，miRNA相关文章已经发表了15W+，且研究思路主要是基于miRNA的经典机制（详见正文——大多数人看到的miRNA），以至于持续研究20多年后，miRNA已然成了过气明星。
同样的，20多年的研究基础，手里握着miRNA数据的科研人也构成了miRNA庞大的粉丝基础，过气明星要翻红即有需求又有可行性，尤其是当初步分析/实验的结果无法用经典机制进行解释时，就需要考虑是否可以用非经典机制进行解释，这样做即可以提高数据的可用性又可以增加研究的创新性。今天介绍一种研究还比较少创新性比较高的miRNA非经典机制——NamiRNA。
大多数人看到的miRNA
MicroRNAs（miRNAs）是一种长度约为22个核苷酸的RNA，在真核生物中参与靶mRNA的转录后抑制。这一过程发生在细胞质中，miRNA对基因的表达起着负调控的功能，即为miRNA的经典机制模式。
经典miRNA的生物发生和功能（DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.006）
在真核生物中，Pol II酶转录生成的pri-miRNA自身折叠形成发夹结构，该结构进一步裂解形成pre-miRNA ，进而被运输到到细胞质中。
在细胞质中，pre-miRNA被Dicer内切酶切割产生一个约20 bp的miRNA双链，随后其中一条链降解，零一条链作为成熟的miRNA与Ago蛋白结合形成沉默复合体。
在沉默复合体中，miRNA与靶mRNA的3’-UTR结合，进而使得靶mRNA被降解、稳定性降低、翻译效率降低，造成转录后抑制，最终降低靶蛋白的表达水平。
少数人看到的miRNA
除了上述经典的、大家研究比较多的、研究思路较为成熟的miRNA调控外，Cell的Snapshot系列也总结了多种miRNA非经典调控机制。
miRNA的非经典机制（DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.040）
① pri-miRNA 可编码多肽
部分pri-miRNA可以编码调控肽，这些调控肽被称为miRNA编码肽(mipep)，其功能是通过增加其自身pri-miRNA的转录，进而增强了其相应成熟miRNA的积累。
② miRNA 与非AGO 蛋白相互作用
在miRNA的经典机制中，mRNA是要与Ago蛋白结合形成沉默复合体的，但是研究发现，除了AGO蛋白外，miRNA也可以和其他蛋白结合进而发挥作用。
③激活 Toll 样受体
miRNA可以作为激动剂激活 Toll样受体，这种激动剂在肺癌中引起转移性炎症反应，阻断这种激动剂作用可能对患者具有治疗意义。
④ miRNA 可上调蛋白的表达
部分miRNA对蛋白表达的影响方向可能是细胞周期依赖的，即特定的miRNA在细胞周期阻滞时诱导目标mRNA的翻译，但在增殖细胞中起到抑制翻译的作用。
⑤miRNA 可靶向线粒体转录本
miRNA的经典机制是发生在细胞质中的，尽管尚未在线粒体基因组中发现miRNA，但是有研究表明miRNA可转位到线粒体中，抑制或增加线粒体基因的翻译。这类miRNA也是靶向治疗以恢复正常的线粒体功能的潜在靶点。
⑥miRNA直接激活转录
非经典的miRNA也可进入细胞核中发挥作用，通过与靶基因的启动子结合，进而诱导靶基因的表达。
⑦ miRNA 靶向核内的ncRNAs
部分具有细胞核定位功能miRNA可以抑制其他miRNA的成熟。
于文强老师看到的miRNA
在上述7种miRNA的非经典机制之外，复旦大学于文强实验室于2017年提出了一种新的miRNA调控机制——NamiRNA(Nuclear activating miRNA) 通过与靶基因的增强子结合，进而激活靶基因的表达。这一过程发生在细胞核中，miRNA对基因的表达起着正调控的功能，且需要增强子作为媒介。
首次提出NamiRNA调控机制（DOI: 10.1080/15476286.2015.1112487）
本研究中，作者发现miR-24-1通过靶向增强子激活了基因的转录。当增强子序列被TALEN敲除时，激活作用被完全取消。此外，作者发现miR-24-1激活增强子RNA (eRNA)表达，改变组蛋白修饰，并增加增强子位点上p300和RNA Pol II的富集。由此，作者提出了miRNA作为增强子触发的一种新的机制，即NamiRNA调控机制。
NamiRNA-增强子-靶基因激活网络模型（DOI: 10.1016/j.gpb.2017.05.001）
NamiRNA可以与增强子相互作用并激活，增强子也能激活内源性NamiRNA和近端基因的表达。因此，增强子和NamiRNA形成了一个正反馈网络。组织特异性转录因子有时可能通过靶向NamiRNA的启动子来调节其表达，或参与增强子激活的过程。作者提出了这样一个NamiRNA -增强子-靶基因激活网络模型，以便可以更好地理解NamiRNA 和增强子在调控基因转录过程中的crosstalk。
随着对NamiRNA研究的深入，作者进一步发现NamiRNA在细胞发育过程中激活基因表达，从而能够控制细胞命运。
乳腺癌中NamiRNA调控模型（DOI: 10.1093/nar/gkab626）
本研究中，作者发现在正常乳腺细胞中，NamiRNA miR-339与AGO2共定位并结合在增强子区域，激活抑癌基因GPER1表达，保护正常细胞不向恶性细胞转化。然而，当下调miR-339的表达，降低增强子活性时，相应的抑癌基因GPER1将被沉默，无法发挥其对肿瘤发生的抑制作用。
NamiRNA研究概况
尚未被大众所熟知的NamiRNA，目前已发表文章还比较少，但是也成功助力了多项中标基金项目，其中2022年NamiRNA相关中标基金就有3个。
写在最后
如何将NamiRNA放到基金申请中，进而提高创新性：
·使用NamiRNA机制，筛选主角NamiRNA及下游靶基因；
·筛选诊断/预后等相关NamiRNA；
·筛选主角基因的上游NamiRNA。
如何将NamiRNA放到生信文章中，进而提高创新性：
·主角基因的上游调控机制预测方向中关注NamiRNA方向；
·NamiRNA作为科研热点，转化成可直接成文的分析思路（分析思路有哪些？详见近期i生信公众号所推荐的生信发文思路，或扫码咨询工作人员）。
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