了解昼夜节律破解“生命钟”之谜

斗转星移，日月更替；日出而作，日落而息；日复一日，年复一年。日月交换，作息更替，这似乎是人与生俱来，亘古不变的规律。人们称这种以近昼夜24小时为周期的节律性生命活动为昼夜节律，也就是我们通常说的生物钟。

不仅人类是这样，植物同样遵循着这样的规律。睡莲的花瓣在清晨开放，而到了夜间就会闭合。睡莲是植物，植物没有神经，也没有感觉，当然不会感到疲劳、困倦。那么又是什么原因，让睡莲自发性地调节花瓣的开合呢?

一直以来，生物钟现象对于人们来说只是司空见惯的“真理”，但是很少有人会思考，生物钟现象产生的原因。直到2017年，Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash、Michael W. Young三位科学家因发现果蝇昼夜节律的分子机制获得诺贝尔奖。至此，人们才对生物钟有了更深入的了解。

生物钟的发现历程

1927

有人发现，在自然条件下，含羞草的羽状复叶在白天打开、夜间合拢；在持续黑暗条件下，含羞草叶片仍然保持与昼夜变化一致的节律性运动。这说明，含羞草的叶片活动是不依赖于环境变化的内源性调节活动。

生物钟基本特征

● 生物钟是内源的、自主的、不依赖于环境变化的生物节律

● 昼夜节律的生物钟周期接近24h

● 生物钟能在不同的温度条件下保持稳定

● 光照不是产生生物钟节律的原因，但是可以调节和重置昼夜节律的相位，并使其与环境同步

1900

Erwin Bunning

Jurgen W. L. Aschoff

Colin Pittendrigh

他们通过大量生物钟的相关实验，总结了生物节律的基本特征。被认为是生物钟研究的奠基人。

Jeffrey C. Hall

Michael Rosbash

Michael W. Young

1984

他们发现，果蝇体内有一种蛋白，这种蛋白在晚上会在果蝇体内积累，到白天则会分解。

该蛋白的浓度会发生“震荡”，周期为24h，与昼夜节律同步。他们将这种蛋白对应的基因分离出来，命名为PERIOD基因。这个基因参与了昼夜节律的主要调控。

1994

通过化学诱变的方法得到昼夜节律时间异常的半突变小鼠，通过该类小鼠交配获得突变纯合体。该突变纯合体完全失去昼夜节律。通过碱基序列比对，最终确定该基因的位置，并将其命名为Clock基因。

Joseph S. Takahashi

生物钟的分子机制

对于我们的机体来说，最容易被捕捉到的昼夜信号就是光线。光线通过眼球照射到视网膜上，再由视神经传递给昼夜节律调控的中枢——下丘脑视交叉上核（SCN）。视交叉神经上核分为腹侧和背侧，腹侧主要负责接收光信号，其细胞基因表达受到光线的调控，背侧主要输出昼夜交替的节律信号给外围的器官与组织。

SCN就像一个信号中转站，它的“传出光缆”（神经元末梢）大量分布到下丘脑和外围组织器官中，在接收到外界信号刺激时，它将外界的电化信号转化为组织细胞内化学信号（特定基因表达），通过分泌神经递质和激素将信号传递出去。其中最主要的效应器就是松果体。

松果体

又被称为人体的“第三只眼”，位于间脑脑前丘和丘脑之间，为一红褐色豆状小体。松果体细胞内含有丰富的5一羟色胺，它在特殊酶的作用下转变为褪黑素。褪黑素可以促进睡眠，能缩短睡前觉醒时间和入睡时间，有较强的调整时差功能。

褪黑素调节

昼夜周期中光照与黑暗的周期性交替就会引起褪黑激素的分泌量相应地出现昼夜周期性变化。实验证实，褪黑素在血浆中的浓度白昼降低，夜晚升高。松果体又通过褪黑激素的这种昼夜分泌周期，向其他中枢神经系统发放"时间信号"，转而引发若干与时间或年龄有关的"生物钟"现象。如人类的睡眠与觉醒、月经周期中的排卵以及青春期的到来。而且，当强光照射时，褪黑激素分泌减少;在暗光下褪黑激素分泌增加。而人体内褪黑激素多时会心情压抑，反之，人体内的褪黑激素少时则"人逢喜事精神爽"。所以这也可以解释人的情绪和反应的敏捷程度为何会随着光强的变化而变化了。

那么，SCN组织细胞在受到光刺激后，究竟会发生哪些变化呢？这些变化又是通过什么机制进行调控的呢？

我们都知道，在一片森林中，当害虫的数量增加时，鸟类的数量也会增加，双方会在食物链的较量中达到一个相对稳定的状态，自然界的这种调节方式称为负反馈调节，而在人体中，我们也往往依赖这种调节机制来维持身体生理活动的稳态。昼夜节律的调节也不例外。

研究发现，与昼夜节律相关的基因主要有CLOCK、BMAL1、PER基因家族和CRY基因家族。PER相关蛋白在早晨时数量会上升，也就是它的表达对于人从睡梦中清醒过来有很重要的作用。它的调控主要有三条生理通路完成。

这是一条最主要的调节通路。CLOCK与BMAL1蛋白形成的异源二聚体数量的增加，就像森林中害虫数量的增加，会引起PER与CRY蛋白组成的异源二聚体（森林中的鸟类）数量的增加，PER-CRY蛋白又可以返回来抑制CLOCK-BMAL1二聚体的激活功能，从而降低自身的表达量，二者达到相对的平衡和稳定。

同理，第二条通路类似于森林中植物、害虫和鸟的关系。CLOCK与BMAL1蛋白形成的异源二聚体（害虫）数量增加，就会激活一个Rev-ERBα基因的转录（鸟类数量增加），表达出Rev-ERBα蛋白，以抑制Clock-Bmal1蛋白的表达；而当CLOCK-BMAL1蛋白的数量减少时，又会使Rev-ERBs基因大量表达（植物数量增加），又为“害虫”的大量产生创造了条件。